Descifrar los complejos mecanismos que tienen los tumores para desarrollarse es una enorme tarea que demanda muchos años de investigación. Un trabajo recientemente publicado por científicos argentinos demostró, en estudios con pacientes, el rol clave que tiene una proteína descubierta hace unos años, en el síndrome de von Hippel-Lindau (VHL), una enfermedad genética que favorece la aparición de tumores malignos altamente vascularizados en diferentes órganos del cuerpo, como el riñón.

La investigación, publicada en la revista Cell Death and Disease de la editorial Nature, fue dirigida por Eduardo Arzt, director del Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA, Conicet- Instituto Partner de la Sociedad Max Planck) y contó con la colaboración de los Departamentos de Urología y Patología del Hospital Italiano de Buenos Aires. En el trabajo, los científicos confirmaron cómo Rsume, una proteína identificada por el grupo de Arzt en 2007, modula la actividad de la proteína codificada en el gen VHL, cuyas mutaciones son responsables del síndrome de von Hippel-Lindau.

“Una de las cuestiones que más se trabajó en este paper es la relación que tiene esta proteína, RSUME, en el crecimiento del tumoral y cómo está colaborando para empeorar el estado de las mutaciones de VHL”, explica Belén Elguero, becaria posdoctoral e integrante del equipo de Arzt.

Un aspecto central, trabajado por los investigadores del IBioBA en todos estos años, es cómo se comportan las células tumorales frente a la falta de oxígeno. Este proceso se conoce como hipoxia y se genera porque la cantidad de oxígeno que necesita las células tumorales para reproducirse es mucho mayor a la que le llega a través de la sangre y por ello debe aumentar su capacidad de formar vasos sanguíneos. 

En particular, las moléculas responsables de regular la respuesta de la célula a la hipoxia son los Factores de Transcripción Inducibles por Hipoxia, conocidos como HIFs. Y allí es donde entra a jugar la proteína Rsume, ya que se asocia a la proteína de VHL –la de la enfermedad– para bloquear la degradación de estas HIFs. En otras palabras, Rsume les permite a las células tumorales activar exageradamente una respuesta a hipoxia, pudiendo las mismas crecer y desarrollarse en forma más descontrolada.

Si bien ya se venían estudiando estos procesos en estudios in vitro, en esta investigación se trabajaron informáticamente con datos de 528 casos de una base de datos de Estados Unidos, El Atlas del Genoma del Cáncer –TCGA, por sus iniciales en inglés–, y luego además con muestras de varios pacientes del Hospital Italiano, que presentaban Carcinoma de Células Renales. Esta constituye la principal causa de muerte en pacientes de VHL con tumores malignos, aunque la enfermedad también puede generar tumores del sistema nervioso central y en las glándulas suprarrenales.

“A partir de los datos disponibles en la Cancer Genome Atlas Research Network (TCGA), vimos que el 20 por ciento de las personas que padecen este cáncer renal expresan altos niveles de RSUME, y que esto está asociado a una reducción del 23 por ciento en la tasa de supervivencia de los pacientes y esta información nos llevó a evaluar cómo estaba la proteína Rsume en pacientes con distintos estadios: del 1, más leve, al 4, que es el escenario más grave     –detalla Elguero–. Observamos que la proteína Rsume está aumentada en sus niveles en los pacientes con nivel 4, por lo que ambas bases de datos nos permitieron comprobar que esta proteína está vinculada con la progresión tumoral, a través del mecanismo de bloqueo de HIF-VHL que describimos”.

En la investigación también formó parte la Plataforma Bioinformática del IBioBA, liderada por Patricio Yankilevich, que realizó el análisis bioinformático de las muestras. Todos estos avances proporcionarán más herramientas a los médicos y profesionales de la salud, a la vez que podrían servir de base para generar mejores pronósticos y entender aún más a una enfermedad que, como definen los científicos, es enormemente compleja y variable.

“Esta molécula podría llegar a ser un marcador de agresividad tumoral en estos pacientes con mutaciones en VHL y nos permitiría manejarlos diferente”, comenta Patricio García Marchiñena, médico del departamento de Urología del Hospital Italiano.

“Hoy en día el enfoque es hacer cirugías conservadoras, es decir, quitar la menor cantidad posible de riñón para que la persona no termine en diálisis –amplía Mariana Isola, médica del departamento de Patología del Hospital–. Pero con algunos pacientes esto puede ser un riesgo, porque si el tumor es muy agresivo puede dar metástasis antes de que alcance los tres centímetros. Entonces un marcador de agresividad nos permitiría, a partir de una biopsia, determinar qué camino seguir”.

“Este estudio demuestra la importancia del trabajo conjunto entre los investigadores y los médicos, para trasladar a la clínica nuestros estudios básicos”, asegura Arzt, jefe de la investigación, y agrega: “En este trabajo, como en todos los que se realizan en los laboratorios de investigación del sistema científico en el país, participaron talentosos becarios doctorales y posdoctorales. Estamos muy preocupados por su futuro: si continuamos sin inversión en ciencia y tecnología como esta ocurriendo actualmente, el país los terminará de expulsar, como ocurrió otras veces en nuestra historia”. 

* Agencia CTyS-UNLaM.