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Por Javier Capdevila *

En su libro El juego de lo posible, el premio Nobel Franéois Jacob dice: “Los biólogos conocen en gran detalle la anatomía molecular de la mano humana. Al mismo tiempo, desconocen cómo el organismo elabora las instrucciones para construir esa mano, qué tipo de lenguaje utiliza para diseñar un dedo”. No han pasado 20 años desde que Jacob escribió esa frase, pero los biólogos conocen ya buena parte del lenguaje genético responsable de diseñar una mano humana. Y no es muy diferente del que diseña el ala de un pollo, o la pata de una mosca. Tres trabajos muy recientes han aportado datos reveladores. El crecimiento y el desarrollo de las extremidades se controlan mediante unas proteínas denominadas factores de crecimiento, que son capaces de dar a las células información sobre la posición en la que se encuentran en el primordio (la región del embrión que formará la extremidad adulta).
Combinaciones de estos factores controlan el crecimiento de la extremidad y distinguen el dorso de la palma de la mano, o el dedo meñique del pulgar. También se han identificado ya docenas de genes humanos que intervienen en el desarrollo de las extremidades, incluidos genes que están mutados en varias formas de enanismo. Los biólogos pueden manipular animales de laboratorio (como el ratón o el pollo) para cambiar características específicas de las extremidades. Por ejemplo, se pueden obtener pollos con tres alas en vez de dos, o ratones con diez dedos en vez de cinco.

Brazo por ala
También sabemos que, hablando en términos moleculares, un brazo humano es equivalente al ala de las aves o incluso al ala de las moscas: todas las extremidades se construyen siguiendo instrucciones genéticas similares en todos los organismos. Las extremidades son las estructuras corporales de cuyo desarrollo embrionario se conocen más detalles moleculares. A pesar de estos avances, un misterio acerca del desarrollo de las extremidades ha permanecido sin resolver hasta ahora: ¿qué hace que un brazo sea tan distinto de una pierna? No es, ni mucho menos, un problema trivial o carente de interés. Por ejemplo, el hecho de que las extremidades inferiores humanas sufrieran una serie de cambios morfológicos que las adaptaron a la postura bípeda fue un factor determinante en nuestro proceso evolutivo. Cambios en las extremidades inferiores y en otras estructuras corporales permitieron a nuestros antepasados homínidos andar erectos, lo que facilitó un cambio radical en su estilo de vida y posibilitó la ocupación de nuevos nichos ecológicos. En general, los animales necesitan desarrollar distintos tipos de extremidades, adaptadas a distintas funciones como la locomoción, reproducción, alimentación, etc. En el embrión, los primordios de brazos y piernas son muy parecidos. Ambos aparecen como minúsculos saquitos de células que sobresalen del flanco del embrión (hacia las dos semanas de gestación, en el caso del embrión humano).

Genes activo e inactivos
Si las extremidades se construyen siguiendo un programa escrito en los genes, ¿son los genes activos en los brazos distintos de los de las piernas? La respuesta es afirmativa, de acuerdo con las investigaciones del grupo dirigido por el español Juan Carlos Izpisúa Belmonte, en el Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla (California). Su laboratorio ha identificado unpequeño número de genes que, en vertebrados, están activos o bien en el primordio del brazo o bien en el de la pierna, pero no en ambos. Un gen llamado Tbx5 se activa solamente en los primordios de la extremidad superior (brazo en humanos, ala en aves, pata delantera en ratones), pero no en los de la inferior. Los genes Tbx4 y Pitx1, en cambio, se activan sólo en los primordios de la inferior (pierna en humanos, pata trasera en otros animales). ¿Podrían ser estos genes los encargados de distinguir entre brazos y piernas durante el desarrollo embrionario? La respuesta parece ser nuevamente que sí. En un grupo de experimentos presentados en la revista Genes & Development, Izpisúa Belmonte, en colaboración con Michael Rosenfeld, de la Universidad de California en San Diego, ha demostrado que el gen Pitx1 es el que distingue la pierna del brazo. Ratones manipulados genéticamente para que carezcan del gen Pitx1 tienen las patas traseras muy parecidas a las delanteras.
En correspondencia, si los investigadores fuerzan la actividad del gen Pitx1 en la extremidad anterior (donde normalmente está apagado), ahora la extremidad anterior se transforma parcialmente en posterior. Este último experimento se realizó en embriones de pollo, en los que se detectó una transformación parcial de alas en patas. Los resultados demuestran que la actividad de Pitx1 está, de algún modo, instruyendo a la extremidad para desarrollarse como extremidad inferior (pata en el caso del pollo, o pierna en el caso del ser humano). Resultados similares fueron presentados en la revista Science por Malcolm Logan y Cliff Tabin, de la Facultad de Medicina de Harvard. Un segundo grupo de resultados, publicados en el último número de la revista Nature, demuestra que los genes Tbx5 (específico del brazo) y Tbx4 (específico de la pierna) están también implicados en este proceso de distinguir brazos de piernas. Izpisúa Belmonte y su equipo han confirmado que los dos genes son imprescindibles para que las extremidades se desarrollen con la identidad correcta (brazo o pierna, ala o pata).

Ratones sin pies ni cabeza
Varios laboratorios están intentando crear ratones que carezcan por completo de los genes Tbx4 o Tbx5 para estudiar las consecuencias que se derivan de la falta total de uno u otro gen (de manera similar a lo que se hizo con Pitx1). También se está intentando descubrir nuevos genes que se activen sólo en el primordio del brazo o de la pierna, ya que con toda seguridad la decisión genética de producir un brazo o una pierna requiere la participación de otros muchos genes, además de los tres ya definidos. La genética del desarrollo de las extremidades está contribuyendo a develar el mecanismo de un proceso biológico fundamental, pero tiene también aplicaciones prácticas importantes. Por ejemplo, los genes estudiados en pollo y en ratón existen también en humanos, y se ha comprobado que un tipo de malformación congénita que da lugar a defectos en las extremidades superiores (y también en el corazón) está causada por alteraciones en el gen humano Tbx5. Este conocimiento posibilitará llevar a cabo un diagnóstico prenatal para detectar la mutación durante la gestación, procedimiento que ya se realiza de forma rutinaria en un número pequeño de enfermedades con una causa genética conocida.

Estudios contra el cáncer
A más largo plazo, el conocimiento de los mecanismos de acción molecular de estos genes (y de otros implicados en enfermedades humanas) podrá permitirnos el diseño de estrategias que corrijan algunos defectos hereditarios. Además, se ha comprobado repetidamente que la mayor parte de los genes importantes para el desarrollo de las extremidades están también implicados en la aparición y el desarrollo de distintos tipos de cáncer en humanos, lo que sin duda aumentará mucho el interés de los investigadores biomédicos por el estudio en profundidad de los genes que controlan el desarrollo embrionario.

* Javier Capdevila es investigador posdoctoral en el Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla (California).