Por Agustín Biasotti

¿Quién lo sabe? Quizá dentro de no mucho tiempo haya que tachar al Mal de Chagas de la lista de enfermedades “huérfanas”, enfermedades que, por no representar un mercado interesante para la industria farmacéutica, suelen quedar a la espera de que alguna asociación que nuclea a familiares de pacientes, organización no gubernamental o algún Estado movilice fondos que estimulen y promuevan su investigación. Iniciemos entonces una breve recorrida por algunos de los más interesantes y fructíferos trabajos de investigación en torno del Chagas que se realizan en distintos laboratorios del país.

Proyecto genoma
La palabra genoma no sólo vende sino que también cotiza en Bolsa. Aceptemos al menos por ahora la tiranía de los mercados, comenzando este recorrido con el proyecto genoma del Trypanosoma cruzi, parásito que produce el Chagas. Pues así como un importante número de investigadores se ha embarcado en el ambicioso y costoso proyecto científico que representa describir el mapa genético del ser humano, un grupo bastante más reducido de investigadores con fondos menos constantes persigue la secuenciación de los genes del parásito del Chagas.
El proyecto genoma del T. cruzi nace a comienzo de los ‘90, a partir del programa de investigación de enfermedades tropicales de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y del Programa Intergubernamental de Ciencia y Tecnología para el Desarrollo de la Comunidad Iberoamericana. Por aquel entonces, ambas organizaciones plantearon la necesidad de obtener información sobre la organización del genoma y la identificación de los genes de cinco parásitos que afectan al ser humano, entre los que se contaba un viejo conocido para los habitantes de extensas regiones de América latina: el T. cruzi. Varios son los grupos de investigación que ya se han sumado a este proyecto, en gran parte subvencionado por los (a veces fluctuantes) fondos de la OMS.

Norte y sur
Si bien participan de este proyecto varios laboratorios del Hemisferio Norte (como el Departamento de Genética y Patología de la Universidad de Uppsala, Suecia, o The Institute for Genome Research, Estados Unidos), gran parte del trabajo realizado hasta la fecha fue aportado por Brasil (Fundación Osvaldo Cruz) y la Argentina (Instituto de Investigaciones Biotecnológicas de la Universidad Nacional de San Martín, el Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular –Ingebi– y el Instituto Nacional de Parasitología Dr. Mario Fatala Chabén). Según el doctor Alberto Frasch, director del Instituto de Investigaciones Biotecnológicas de la Universidad Nacional de San Martín, aproximadamente un 20 por ciento del genoma del Trypanosoma cruzi ya estaría listo. “De aquí a 3 años estará completado el 95 por ciento de la secuenciación del genoma”, asegura Frasch. El doctor Daniel Sánchez, investigador del mismo instituto, es menos optimista: “Calculo que el genoma completo no estará disponible en menos de 5 años. Si bien existe capacidad instalada a nivel mundial como para hacerlo en un tiempo corto, el flujo de subsidios que lo sostiene no es constante”.
¿Cómo se inserta actualmente la investigación local en el proyecto genoma del T. cruzi? “A nosotros lo que nos interesa es realizar cosas muy concretas y definidas, pues no podemos competir con lo que se está haciendo en el Norte”, reconoce el doctor Frasch. Parte de su trabajo apunta a comprender cómo interactúa el parásito con las células del organismo huésped.

Nuevos mecanismos, nuevos blancos
“Las mucinas, por ejemplo, cubren toda la superficie del parásito, protegiéndolo. Tan importantes son que aproximadamente un 2 por ciento del genoma del parásito está dedicado exclusivamente a codificarlas; el conocimiento de estas mucinas nos permite entender cómo hace el parásito para defenderse de la respuesta inmunológica del huésped.” Transsialidasas es el nombre de otro grupo de moléculas de la superficie de este parásito que estudia Frasch: “Estas enzimas son utilizadas por el T. cruzi para sintetizar un azúcar que se encuentra en las células humanas (ácido siálico), y después invadirlas. Tanto las mucinas como las transsialidasas son un blanco precioso para el desarrollo de drogas contra el parásito”.
“Pero más allá de encontrar nuevas formas de combatir el Chagas, también nos interesa descubrir nuevos mecanismos biológicos –continúa Frasch–. Con las trans-sialidasas, por ejemplo, descubrimos una nueva forma de sintetizar azúcares. En el T. cruzi ya han sido halladas varias moléculas absolutamente novedosas que eventualmente podrían tener alguna aplicación biotecnológica más allá del tratamiento y diagnóstico del Chagas.”

Figuritas repetidas
Otra de las líneas de investigación que surgen del secuenciamiento del genoma del T. cruzi es la que apunta a describir y estudiar las secuencias repetidas del genoma. Según el doctor Mariano Levin, jefe del Laboratorio de Biología Molecular de la Enfermedad de Chagas del Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular (Ingebi), “las secuencias repetidas del genoma del T. cruzi son exclusivas de este parásito; tienen que ver con aquello que lo llevó a convertirse en T. cruzi”.
Si bien este último comparte con el Trypanosoma brucei y con los parásitos de la leshmaniasis ciertas características de su genoma, como por ejemplo el orden de los genes, “lo importante en estos parásitos no es lo que los asemeja sino aquello que los diferencia. Y, justamente, las secuencias repetidas de su genoma constituyen aquello que es específico en él”. Esto es lo que lleva al doctor Levin a trabajar en colaboración con el Departamento de Computación de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la Universidad de Buenos Aires en las secuencias repetidas del genoma del T. cruzi, secuencias repetidas que podrían estar asociadas con potenciales blancos para nuevos medicamentos.

F29 y el día después del genoma
La búsqueda de marcadores que permitan realizar el seguimiento de aquellos pacientes chagásicos que se han curado (negativizado) gracias al tratamiento con benznidazol constituye otra línea de investigación asociada con el proyecto genoma del T. cruzi, en este caso llevada adelante en el Instituto Nacional de Parasitología Dr. Mario Fatala Chabén. “Hemos secuenciado una proteína llamada F29, que en un ensayo inmunoenzimático es capaz de mostrar cuándo desaparecen los anticuerpos contra el T. cruzi del paciente infectado con Chagas –cuenta el doctor Andrés Ruiz, director del mencionado instituto–. Este es el primer ensayo serológico que nos permite determinar la negativización del paciente.”
“También estamos tratando de crear grupos que se dediquen a lo que viene después del secuenciamiento del genoma, que es tan sólo un comienzo”, continúa Frasch, para quien obtener el genoma de un organismo es como armar una guía telefónica, en la que hay que aprender a buscar los números telefónicos de interés. En palabras del doctor Sánchez: “Una vez terminado el genoma hay que describir todas las proteínas del organismo, el proteoma. En el caso del T. cruzi, este parásito tiene tres formas bien diferenciadas, y algunas proteínas se expresan en un estadio y otras en los otros”. Pero allí tampoco termina el asunto, el paso siguiente es dilucidar cómo funcionan esas proteínas, cómo interactúan entre ellas.

Cambio de hipotesis
...pero no todo es proyecto genoma en la vida de los investigadores que siguen de cerca al T. cruzi. Las más modernas técnicas de biología molecular también han sido útiles para tirar abajo una hipótesis que por años fue utilizada para explicar la cardiomiopatía chagásica, frecuente causa de muerte de los pacientes crónicos de Chagas. Contra la idea de que esta cardiomiopatía es el resultado de un fenómeno autoinmune, el doctor Levin ha propuesto y aportado datos a favor de una hipótesis diferente: “Nuestro trabajo nos lleva a asegurar que la causa directa de la cardiomiopatía chagásica no es una reacción autoinmune sino una reacción inmunitaria del individuo infectado, producida por la infección prolongada del T. cruzi”.
La hipótesis autoinmune no fue sino una salida elegante ante la imposibilidad de explicar la inflamación del corazón característica de la cardiomiopatía chagásica. El problema era que en el corazón de los pacientes fallecidos por esta causa no había ningún rastro del T. cruzi. El descubrimiento de anticuerpos muy específicos contra el parásito en la fase crónica fue el punto de partida para un cambio de hipótesis: “Lo que antes era considerado una respuesta autoinmune en realidad era un efecto secundario no querido de una fuerte respuesta inmunitaria contra el parásito, que tiene la capacidad de reaccionar con la superficie de las células cardíacas y provocar una serie de fenómenos que explican parte de los síntomas de la cardiopatía chagásica crónica”.

JL y su corazón delator
“Pudimos comprobar en ratones que cuando les inyectábamos ciertas proteínas del parásito el electrocardiograma se alteraba”, cuenta Levin. Sin embargo, la evidencia concluyente provino del análisis del corazón de JL: “JL son las iniciales de un paciente que tenía un nivel muy elevado de anticuerpos contra el T. cruzi; cuando falleció decidimos emplear técnicas de biología molecular (PCR) para buscar evidencias de ADN del parásito. Y las encontramos, con lo cual pudimos demostrar que la presencia de anticuerpos evidenciaba una persistente colonización por T. cruzi del tejido cardíaco inflamado. Lo que sucedía era que el parásito estaba, pero roto. No podía ser hallado mediante técnicas convencionales porque la reacción inmunológica que despierta la infección crónica es tan fuerteque, aunque haya tan sólo un murmullo de parásito circulante, lo destroza junto con todo aquello que esté a su alrededor”.
“Estos resultados nos llevaron a sugerir que hay que combatir al T. cruzi incluso en la fase crónica de la enfermedad”, agrega Levin. A partir de sus trabajos publicados en 1995 en la prestigiosa revista médica The Lancet, la OMS adoptó como criterio terapéutico que el paciente chagásico crónico debe ser tratado con la terapia convencional, para así eliminar al parásito que silenciosamente está suscitando una respuesta inmunológica desmedida que daña el tejido cardíaco, y que puede llevar al paciente a la muerte.

Chagas y globalización
Aunque la investigación argentina en torno del Mal de Chagas es –y lo seguirá siendo siempre y cuando los subsidios lo permitan– bastante fructífera, no todos los investigadores consultados coinciden en que la industria farmacéutica esté muy interesada en llevar a la práctica sus aportes al conocimiento de esta enfermedad. “Hay muy poco interés en el desarrollo de nuevos medicamentos o vacunas”, sostiene el doctor Frasch. Para su colega, el doctor Sánchez, “el interés en el Chagas ha ido decayendo bastante con los años, pues el mercado que se le ofrece a la industria farmacéutica no es lo suficientemente grande como para justificar una inversión importante”.
Por el contrario, para el doctor Levin la situación parece estar cambiando: “Con la globalización del mundo, la imagen de una empresa farmacéutica poderosa que lucra con la salud de la gente ya no sirve, no vende. Es claro que una empresa que beneficie con alguna actitud de mercado al tratamiento de alguna enfermedad de los pobres va a obtener alguna recompensa; y la baja del precio de los medicamentos para el sida en Africa es una muestra de ello. Además es claro que en este mundo tan intercomunicado es mejor no tener pestes en ninguna parte, porque viajan muy rápido”.
Respecto del Chagas, sostiene Levin, la industria farmacéutica también parece estar reaccionando: “En el último Congreso Internacional de Micología que se realizó en mayo en la ciudad de Buenos Aires una firma internacional presentó los resultados de ensayos clínicos de un nuevo producto antimicótico que además parece tener un efecto tripanomicida muy bueno”.

Para consultas: Instituto Nacional de Parasitología Dr. Mario Fatala Chabén, teléfono (011) 4331-4010/6/9/7732, Paseo Colón 568, Capital Federal.

¿Que es el Mal de Chagas?

Descripta por primera vez en 1909, la enfermedad de Chagas es causada por el Trypanosoma cruzi, un parásito que vive en los intestinos de los insectos que transmiten la enfermedad (en la Argentina, el insecto vector es el triatoma infestans, más conocido como vinchuca). Cuando el insecto pica a su víctima, ser humano o animal, defeca sobre la herida, lo que permite que el parásito penetre al torrente sanguíneo.
Otras formas menos frecuentes de transmisión del T. cruzi son: las transfusiones con sangre contaminada por el parásito, los trasplantes de órganos contaminados y la transmisión madre-hijo durante el embarazo o el parto.
Actualmente se calcula que son 18 millones las personas infectadas en todo el mundo, de las cuales 2.300.000 corresponden a la Argentina. Se estima que el 25 por ciento de la población de América latina está en peligro de contraer la infección.
En la evolución de los pacientes que contraen la infección se distinguen 3 períodos:
–Entre un 5 y un 10 por ciento de los infectados, el período agudo aparece inmediatamente después de la infección, y se caracteriza por síntomas inespecíficos (fiebre, dolores articulares, quebrantamientogeneral, adenopatías, esplenomegalia, problemas de la piel y “ojo en compota”) y por síntomas cardíacos (miocarditis no severa y reversible).
–Al período agudo le sigue el llamado período indeterminado, que puede durar de 10 a 20 años, durante el cual no existe evidencia clínica de la enfermedad. La infección sólo puede ser detectada a través de análisis serológicos; también existen métodos para detectar pacientes con riesgo de padecer miocardiopatía.
–Finalmente, entre un 20 y un 30 por ciento de los pacientes desarrolla luego de la fase indeterminada una miocardiopatía dilatada (agrandamiento del corazón, con la presencia de aneurismas y trombos) que evoluciona lentamente durante otros 10 o 20 años hacia formas más severas: insuficiencia cardíaca global, tromboembolismo y arritmias. En este estadio crónico la muerte súbita es frecuente, al igual que la insuficiencia cardíaca progresiva.
“Durante mucho tiempo se dijo que el Chagas no tenía cura, hoy el Chagas tiene cura y los tratamientos son más efectivos en las etapas tempranas de la infección”, afirma el doctor Andrés Ruiz, director del Instituto Nacional de Parasitología Dr. Mario Fatala Chabén. Actualmente existe sólo un medicamento (benznidazol) de probada efectividad para el tratamiento del Chagas. Esta droga posee una acción tripanomicida por dos caminos: inhibe la reproducción del parásito y genera radicales libres que lo matan.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda el tratamiento de los pacientes que se encuentran en las tres etapas de la evolución de la enfermedad. Si bien con el benznidazol se puede lograr la cura del paciente, no genera inmunidad contra el parásito, por lo cual puede volver a contraer la infección.

Guerra a la vinchuca

Fuera del laboratorio, la lucha contra el insecto vector del Trypanosoma cruzi, la vinchuca, es una lucha pasible de ser ganada. Al menos esto es lo que sugiere la experiencia brasileña. En abril, el infectólogo Aluizio Prata, de la Facultad de Medicina do Triangulo Mineiro (Brasil), visitó la Argentina para exponer en el Congreso Internacional de Enfermedades Infecciosas su experiencia en los programas de erradicación de la vinchuca que permitieron declarar a San Pablo, junto con otros estados de Brasil, libre de vinchucas, lo que se está traduciendo en una disminución del número de pacientes hospitalizados por Chagas agudo y del número de muertes por Chagas crónico.
“El eslabón más débil de la cadena de transmisión de la enfermedad es el insecto vector -explicó el doctor Prata a Futuro–. De todos los vectores que son capaces de transmitir la enfermedad, el triatoma infestans (la vinchuca) es el más fácil de controlar pues, a diferencia de otros insectos vectores, sólo vive en las casas y en sus alrededores, y es extremadamente susceptible a los insecticidas piretroides. La Argentina debe aprovechar que se encuentra en mejores condiciones que Brasil para controlar la transmisión del Chagas, ya que a diferencia de Brasil, en donde son varios los insectos vectores que transmiten el T. cruzi, en la Argentina el único vector es el triatoma infestans.”

Constancia, se necesita
En la Argentina, el Programa Nacional de Control de Chagas que se encuentra en funcionamiento desde 1962 ha obtenido importantes logros. Gracias al rociado con insecticidas de los hogares infestados por la vinchuca y al control serológico de los donantes de sangre, la prevalenciade infección por T. cruzi (medida en jóvenes de entre 18 y 20 años) cayó del 10 al 1,9 por ciento, entre 1964 y 1993. “Sin embargo, la estrategia falló en alcanzar y sostener la fase de vigilancia en una extendida área rural con población dispersa debido a sus propias limitaciones intrínsecas y al reducido o variable nivel de prioridad asignado a los programas de salud rural”, se puede leer en un informe de 1999, redactado por el Grupo de Desarrollo Operativo del Servicio Nacional de Chagas.
En otras palabras: el trabajo es bueno, pero falta constancia en la vigilancia. Esta situación es la que lleva a que los mismos investigadores tomen cartas en el asunto. Esto es lo que sucede por ejemplo en Añatuya, Santiago del Estero: hacia allí, “a pedido del obispo del lugar que veía a su gente morir de Chagas”, emprendieron viaje el doctor Mariano Levin y sus colaboradores del Laboratorio de Biología Molecular de la Enfermedad de Chagas del Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular (Ingebi). “Con el apoyo de la Fundación Bunge & Born y de la Fundación Mundo Sano trabajamos en el tratamiento y control médico de los pacientes, y en la desinfección de los barrios perimetrales de Añatuya, región que cuenta con uno de los mayores números de chagásicos.”
“En definitiva –concluye Levin–, nuestro objetivo es realizar un trabajo con una excelente calidad científica, pero que a la vez tenga una profunda inserción social.”