Por Javier Sampedro *
Desde Madrid

En 1928, Alexander Fleming reparó en un círculo de bacterias muertas dispuesto alrededor de unas esporas de Penicillium, y unas semanas después había descubierto los antibióticos. En 1980, Robert Weinberg aisló el primer oncogén humano y desde entonces se repiten las mismas preguntas: ¿qué hacen todos esos laboratorios de élite de 20 países, a qué se dedican todos esos cientos o miles de científicos de primera línea mundial que han dedicado 20 años a investigar sobre el cáncer? Y sobre todo: ¿para cuándo el equivalente oncológico de la penicilina de Fleming? Pues bien, ya tenemos las respuestas. La élite científica ha necesitado 20 años, en efecto, pero no para curar el cáncer, sino para un fin a la vez más modesto y más ambicioso: entender en qué consiste. Y aunque la penicilina oncológica probablemente no llegará nunca, ese conocimiento básico ha empezado a traducirse ya en una nueva generación de medicamentos diseñados con inteligencia y precisión. Los oncólogos no hablan de “curar el cáncer” con ninguno de ellos, pero sí esperan combinarlos para convertir algunos tumores –y después algunos más, poco a poco– en enfermedades crónicas, como los actuales fármacos antivirales han logrado con el sida.
Se oye a menudo que la palabra “cáncer” no tiene un claro significado médico, puesto que designa a más de 100 enfermedades distintas. Sin embargo, el gran éxito de la biología molecular del cáncer ha sido, precisamente, descubrir la lógica común esencial que subyace a todas esas patologías tan dispares. Y para entender los avances farmacológicos es necesario comprender esa lógica esencial, porque es contra ella contra la que van dirigidos, desde distintos ángulos, los nuevos medicamentos.
El cáncer –cualquier cáncer– se debe a una acumulación de tres, cuatro o más errores en el complejísimo sistema que la célula usa para regular su proliferación. A continuación veremos en qué consiste ese sistema.
u Las señales. Las células normales necesitan a menudo dividirse. Por ejemplo, durante el crecimiento del feto o del niño. O para reponer la piel que se va descamando, y los glóbulos rojos que se van destruyendo. Una célula normal nunca toma por sí sola la decisión de dividirse, sino que espera a recibir alguna señal del exterior. Las señales externas son unas moléculas que suelen llamarse factores de crecimiento y actúan acoplándose a un receptor situado en la membrana que envuelve a la célula.
Una de las causas del cáncer es que alguno de esos receptores de la membrana se avería, o se fabrica en una cantidad excesiva, y actúa permanentemente como si un factor de crecimiento se hubiera acoplado a él, aunque no sea así. Un ejemplo es el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF), que aparece en cantidades excesivas en el 40 por ciento de los cánceres de cualquier tipo. Tres grandes laboratorios (Novartis, Roche y AstraZeneca) disponen de fármacos (llamados Gleevec, Tarceva e Iressa) diseñados para pegarse al receptor del EGF y bloquearlo. El Gleevec fue aprobado el pasado día 10 por la agencia del medicamento estadounidense (la Food and Drug Administration, o FDA), debido a que ha mostrado efectos muy beneficiosos en algunos pacientes de un grave cáncer de la sangre llamado leucemia mieloide crónica (LMC).
Otro ejemplo es el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), que aparece en cantidades excesivas en ciertos tumores de ovario, cerebro, pulmón y próstata. Centros como el Sloan-Kettering de Nueva York y laboratorios como Sugen han ensayado fármacos diseñados para bloquear a este receptor en pacientes de glioblastoma, un tipo muy agresivo de cáncer cerebral.
Hay otro receptor llamado HER-2/neu que está suscitando un interés creciente. Se parece bastante al receptor de EGF, aunque no está muy claro de momento cuál es el factor de crecimiento que se pega a él. La cuarta parte de los cánceres de mama invasivos presentan una cantidad excesivadel receptor HER-2/neu en sus células tumorales. Un nuevo fármaco (en este caso un anticuerpo) dirigido contra este receptor acaba de demostrar cierta utilidad, en combinación con la quimioterapia convencional, en un ensayo clínico con 470 mujeres. El laboratorio Genentech lo fabrica bajo el nombre comercial de Herceptina (o Trastuzumab). Un tratamiento de nueve meses con Herceptina cuesta cerca de 20.000 dólares.
Otra proteína similar es la llamada c-kit, y es el receptor del factor de crecimiento de los mastocitos. El mismo fármaco Gleevec de Novartis que vimos antes funcionar como inhibidor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) también sirve para bloquear a c-kit, y gracias a esta propiedad ha mostrado también buenos resultados contra un infrecuente tipo de tumor gastrointestinal (llamado GIST) caracterizado por una cantidad excesiva de c-kit en sus células.
u Los mensajeros. Los factores de crecimiento y sus receptores no promueven la división celular por sí solos. Ni mucho menos. El centro estratégico de la célula es el núcleo, la sede del genoma humano. Activar la proliferación requiere que la señal generada por el acoplamiento de un factor de crecimiento con su receptor viaje hasta el núcleo para activar o reprimir los genes responsables de disparar la división. Y ese viaje precisa de numerosos intermediarios: los mensajeros (los biólogos llaman a esto el mecanismo de transducción de señal).
El sistema de transducción de señal es de una complejidad mareante, pero algunos de sus componentes están muy bien estudiados y constituyen unas dianas muy prometedoras para los nuevos fármacos. El mejor ejemplo es una proteína llamada ras, que funciona en estrecha asociación con los receptores de la membrana (pero por la parte de dentro) y se ocupa normalmente de transmitir la señal de proliferación hacia el interior de la célula. Una pequeña alteración (mutación) de la proteína ras hace que se ponga a funcionar sin necesidad de que los receptores de la membrana se hayan acoplado a ningún factor de crecimiento.
Las mutaciones en la proteína ras tienen un extraordinario interés, porque están implicadas en una tercera parte de los cánceres de cualquier tipo (y en la mitad de los de colon, y en una cuarta parte de los de pulmón). Por esta razón, las multinacionales Bristol-Myers Squibb, Merck, Schering y Johnson & Johnson han desarrollado fármacos diseñados para pegarse a la proteína ras y bloquearla. Los ensayos en pacientes humanos, sin embargo, están menos avanzados que los anteriores.
u El arquero: Provocar un cáncer no es tan fácil como parece. Incluso cuando los factores de crecimiento han enloquecido, sus receptores han alcanzado cantidades excesivas, los mensajeros secundarios han mutado para funcionar más de la cuenta, incluso cuando la señal ha logrado llegar erróneamente al genoma de la célula y ha activado inoportunamente los genes responsables de la proliferación celular, queda todavía un arquero que puede evitar el gol. Es una proteína llamada p53. Cuando las cosas le van mal a la célula –venenos, radiaciones, daños en el ADN–, la proteína p53 le impide proliferar. Y si la célula persiste pese a todo en proliferar, la p53 activa un mecanismo llamado apoptosis, o suicidio programado, que solventa el problema de la manera más radical imaginable: matando a la célula.
La p53 también puede mutar, y cuando esto ocurre los cánceres suelen ser particularmente malignos e invasivos. Un equipo de fútbol puede sobrellevar mal que bien la expulsión de dos o tres jugadores, pero difícilmente resistirá si el árbitro echa también al portero.
Gran parte de los fármacos tradicionales que se usan en la quimioterapia del cáncer funcionan gracias a que provocan tantos daños en el ADN que reactivan la apoptosis en las células tumorales (y también en muchas células normales, por desgracia). Algunos de los nuevos fármacos, como el Genesense del laboratorio Genta, están diseñados para reactivar laapoptosis de forma mucho más específica y precisa, ya sea mediante la interacción con p53 o con alguna de las otras docenas de proteínas que intervienen en el proceso.
u Angiogénesis. Una vez que el tumor alcanza un cierto tamaño, los meros mecanismos de proliferación celular empiezan a resultarle insuficientes para seguir creciendo. Las células cancerosas necesitan oxígeno, y por lo tanto precisan vasos sanguíneos que irriguen el tumor y les lleven el oxígeno hasta las proximidades de su membrana. Los tumores más agresivos y las metástasis (tumores secundarios que se forman en otras partes del cuerpo), suelen apañárselas para inducir el desarrollo de vasos sanguíneos, un proceso conocido como angiogénesis. La investigación sobre moléculas que bloquean la angiogénesis es una de las áreas más activas de la farmacología del cáncer. Ahora mismo hay una cincuentena de moléculas de este tipo en una u otra fase experimental. Aunque estos fármacos suscitaron hace tres años unas perspectivas demasiado optimistas, seguidas de un desalentador rebufo, lo cierto es que siguen siendo una línea de investigación prometedora. Al igual que ocurre con los demás medicamentos antitumorales, los oncólogos no esperan que los fármacos antiangiogénicos vayan a “curar el cáncer”, pero sí creen que pueden constituir una ayuda, posiblemente en combinación con otras moléculas, para ralentizar el crecimiento de algunos tipos de tumores, y tal vez para convertirlos en procesos crónicos.

* El País, especial para Página/12.

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