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Siete meses fueron suficientes para lograr un avance científico fundamental: un equipo de científicas del INTA y el Conicet neutralizaron al Sars CoV-2 a partir de nanoanticuerpos de llamas y anticuerpos de gallinas. Con este desarrollo, Argentina es el primer país de Sudamérica que cuenta con la chance de convertirlos en un producto potencialmente preventivo y terapéutico para pacientes con covid-19. Hasta el momento, solo naciones como Estados Unidos, Bélgica, Suecia y China habían incursionado con éxito en las pruebas con esta tecnología. La herramienta, según se espera a mediano plazo, podría ser complementaria a las vacunas y a otras opciones que puedan surgir y que ya se encuentran en fase de ensayos clínicos, como el suero equino. A continuación, las claves del proyecto coordinado por las investigadoras Viviana Parreño e Itatí Ibañez, y sobre el cual este diario había informado cuando comenzaron los estudios .
El poder de lo diminuto: nanoanticuerpos de llamas
Las llamas, camélidos sudamericanos y símbolo de la cultura andina, tienen en su sistema inmunológico un tipo particular de anticuerpos que poseen propiedades biotecnológicas singulares. Cuentan con nanoanticuerpos, las moléculas más pequeñas que existen en la naturaleza (del orden de los nanometros), que tienen la capacidad de penetrar tejidos, atravesar barreras, reconocer a otras moléculas y neutralizarlas. Además, conservan sus propiedades en pH extremos y resisten altas temperaturas. “Utilizamos a las llamas porque son animales que tienen anticuerpos muy pequeños y que, a diferencia de los anticuerpos monoclonales típicos (ratones), se pueden modificar fácilmente desde el laboratorio. Por eso, luego de producir la proteína Spike del coronavirus, inmunizamos a los camélidos con el objetivo de obtener sus nanoanticuerpos”, relata Ibañez, Investigadora del Conicet en el Instituto de Química, Física de los materiales, Medioambiente y Energía.
Cuando las llamas son inmunizadas con la proteína viral, generan nanoanticuerpos. Sin embargo, como no todos son útiles, para averiguar cuáles inhiben al Sars CoV-2 es necesario conformar una biblioteca. “Se trata de clonar toda la información genética de la llama –todo el repertorio de genes– para luego poder seleccionar las defensas que realmente nos sirven para combatir al nuevo coronavirus. Solo nos interesan las que se unen a la proteína Spike y que además tienen la capacidad de neutralizarla. Es algo así como buscar una aguja en un pajar, pero lo logramos”, describe Ibañez que, durante su posdoctorado en Bélgica, se especializó en la técnica con nanobodies. En el presente, disponen de decenas de anticuerpos neutralizantes, por lo que el próximo paso será probarlo en roedores.
Viviana Parreño, referente del INTA y responsable del proyecto, apunta que “luego de inmunizar a las llamas armamos una biblioteca con nanoanticuerpos que pudieran neutralizar la infección del Sars CoV-2". "Obtuvimos unos 40 clones en total, los purificamos y realizamos ensayos de neutralización viral, es decir, mezclamos al virus infeccioso con el anticuerpo en células. Pudimos revelar que si bien hay muchos que inhiben su propagación, hay dos que lo hacen de una forma contundente”, detalló.
“La noticia más importante es que nuestras moléculas son diferentes a lo que hay hasta el momento y podríamos protegerlas con una patente”, advirtió. Ello haría que en el futuro, si llegara a existir un tratamiento en base a nanoanticuerpos, sería mucho más económico y accesible para la población local. “Es muy valioso para Argentina, no es lo mismo comprar afuera que fabricarlos en casa. Es una molécula que se produce de manera sintética y se puede escalar a muchas dosis muy rápidamente. Estamos contentos y esperanzados”, subraya.
La eficacia de los nanoanticuerpos para inhibir al coronavirus fue probada por Itatí Ibañez y luego confirmada por la investigadora Elsa Baumeister, desde el Servicio de Virosis Respiratorias del Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas (INEI) de la ANLIS-Malbrán; así como también por Jonathan Auguste, desde el Instituto Politécnico de Virginia (EEUU). Un punto a destacar es que se necesitan los anticuerpos de una sola llama para fabricar decenas de miles de dosis.
Los huevos de las gallinas
“El INTA y la firma Vetanco tenemos una start up (empresa público-privada) en la cual solemos inmunizar gallinas y generamos productos, por ejemplo, para tratar la diarrea de los terneros. A partir de la utilización de la misma tecnología, advertimos que en la yema de sus huevos hay un anticuerpo aviar que puede neutralizar de manera muy potente al coronavirus”, indica Parreño. Se demostró que la Covid genera diarreas en algunos pacientes, de aquí que la propuesta del INTA y del Conicet, en esta línea, sea fabricar un preparado con el que los individuos puedan hacer gárgaras y luego consumir. De esta forma, el tratamiento en base a gallinas podría servir para proteger el sistema gastrointestinal.
Las investigadoras usaron gallinas por las particularidades de sus anticuerpos. “Los IgY son anticuerpos que las gallinas poseen y son muy pero muy interesantes. Su particularidad es que cuando se las inmuniza con el virus, en vez de mandar las defensas a la sangre, los envían a la yema de sus huevos. Producen unas inmunoglobulinas especiales que se concentran allí y que son capaces, al igual que sucede con las llamas, de neutralizar al patógeno”, dice Ibañez.
Los próximos pasos
En poco tiempo, apuntan las especialistas, iniciarán los ensayos preclínicos en ratones y, tras concluir con la fase en animales y contar con la aprobación de Anmat como autoridad regulatoria, el objetivo será continuar con los ensayos clínicos en humanos. “Aquellos nanoanticuerpos efectivos serán probados en ratones y después en voluntarios, bajo normas de buenas prácticas de manufactura. Estamos a la búsqueda de una empresa farmacéutica que cumpla con todos los requisitos que se necesitan satisfacer en el proceso de fabricación de fármacos para humanos. Todo depende de la ayuda que obtengamos, nos gustaría en pocos meses dar buenas noticias”, expresa Parreño.
En el futuro, se podrían aplicar como una herramienta terapéutica pero también de manera preventiva, es decir, tanto para los pacientes de covid-19, así como también para los que todavía no se contagiaron y quieren evitarlo. Los nanoanticuerpos podrían servir para nebulizar a aquellas personas que están muy expuestas al coronavirus, como los profesionales de la salud. Las partículas virales podrían neutralizarse en la garganta y evitar que lleguen a los pulmones. Esa barrera de defensas serviría para frenar el contagio. En este sentido, podría administrarse por vía oral, nasal y a través de inyecciones, si es que la enfermedad se halla en una fase avanzada y la droga debe actuar directamente en los pulmones.
“Los antivirales de este estilo se suministran, por un lado, en una dosis más alta para las personas enfermas, atenuar la replicación viral y el progreso de la patología. En este caso, el paciente podría recibir la droga mediante una inyección para que llegue a todo el organismo. Por otro, si se pretende utilizar de manera profiláctica y evitar la infección, podría suministrarse como un spray nasal o una nebulización”, apunta Ibañez. En mayo, el proyecto de las investigadoras había sido seleccionado como uno de las 64 líneas de trabajo que fue apoyada y subsidiada por el gobierno por 100 mil dólares. Fue financiado a través de la Agencia de Promoción de la Investigación, el Desarrollo Tecnológico y la Innovación (Agencia I+D+i), del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación de la Nación.
