Un equipo de científicos estadounidense logró hallar una nueva vulnerabilidad metabólica en un tipo de cáncer de pulmón de células no pequeñas que es especialmente agresivo. Este descubrimiento podría servir para el desarrollo de futuros tratamientos en pacientes con mutaciones en dos genes clave, KRAS y LKB1, cuyo pronóstico es grave debido a que no responden a la inmunoterapia.

“Solíamos pensar que la mayoría de los tumores dependen del mismo conjunto de vías metabólicas para crecer, pero en la última década hemos aprendido que esto es una simplificación excesiva”, explica Ralph DeBerardinis, uno de los autores del estudio llevado a cabo por el Instituto de Investigación del Centro Médico Infantil de la UT Southwestern de Dallas, situado en Texas, Estados Unidos.

DeBerardinis precisa que las diferentes subclases de tumores tienen necesidades metabólicas particulares que surgen de mutaciones en genes clave. “Comprender cómo las combinaciones específicas de mutaciones promueven el crecimiento del tumor y la metástasis puede permitirnos diseñar terapias a la medida de los pacientes”, agrega.

Si bien la comunidad científica estaba al tanto de que las mutaciones en el KRAS o en el LKB1 pueden alterar el metabolismo individualmente, poco se conocía acerca de las necesidades metabólicas cuando ambos genes están mutados en el mismo tumor. 

Con el objetivo de encontrar nuevas deficiencias metabólicas, los expertos compararon las propiedades de los tumores KL diseñados genéticamente en ratones con los tumores que poseen diferentes mutaciones y con el pulmón normal.

En la investigación publicada recientemente en “Nature Metabolism”, los especialistas llegaron a la conclusión de que la vía de biosíntesis de la hexosamina se activa en los tumores KL. 

La consistencia de estos hallazgos también se apoya en estudios realizados previamente en el laboratorio de DeBerardinis, que demostraron que las células KL reprograman el metabolismo del carbono y el nitrógeno, lo que implica que crecen, pero que también aumentan su sensibilidad a inhibidores metabólicos particulares.

El proceso de glicosilación

La vía de biosíntesis de la hexosamina permite a las células modificar las proteínas a través de un proceso llamado glicosilación, que facilita el tráfico y la secreción de proteínas. Por el momento, se estima que la alta tasa de producción de proteínas que alimenta el crecimiento del tumor KL requiere la activación de la vía de biosíntesis de la hexosamina.

Con el fin de desarrollar formas de inhibir esta vía, los investigadores intentaron identificar la enzima GFPT2, responsable clave en los tumores KL. Lo que encontraron fue que el silenciamiento genético o la inhibición química de esta enzima suprimió el crecimiento de tumores KL en ratones, aunque tuvo poco efecto en el crecimiento de tumores que solo contenían la mutación KRAS.

En definitiva, estos descubrimientos resaltaron la importancia selectiva de la vía de biosíntesis de la hexosamina en los tumores KL y sugieren que el GFPT2 podría ser un objetivo útil para este agresivo subtipo de cáncer de pulmón de células no pequeñas.

“Dado que no existe un inhibidor específico contra el GFPT2, nuestro siguiente paso es ver si bloquear ciertos pasos en la vía de la glicosilación podría ser terapéuticamente beneficioso”, indica Jiyeon Kim, becario postdoctoral que dirigió el estudio. “En última instancia, estamos buscando opciones que puedan ayudar a detener el crecimiento y la propagación de estos agresivos tumores”, concluye.