El modo en que los virus evaden las respuestas de los organismos, históricamente, ha sido un enigma. Y el dengue, que este año provocó más de 100 mil casos reportados en el país y lleva 400 millones en el mundo, constituye uno de los grandes objetivos a comprender por la virología actual. En este sentido, el trabajo publicado por el equipo del Instituto Leloir --liderado por la Investigadora del Conicet Andrea Gamarnik-- en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), parece brindar nuevas pistas al respecto. Y en un futuro cercano podría permitir cumplir con un anhelo de larga data: el diseño de vacunas capaces de prevenir las infecciones de las cuatro variedades que existen.

“El descubrimiento radica en haber encontrado las bases moleculares de la diferencia entre distintos serotipos del virus del dengue. Esa diferencia consiste en un mecanismo que tiene el virus para desactivar al sistema inmune antiviral de la célula y ser más exitoso en la infección. El mecanismo se vincula con el pegado de una proteína viral (NS5) a una proteína de nuestras células (ERC1) que tiene función antiviral y la elimina de la célula. De esta forma el virus debilita al sistema inmune innato”, explica Gamarnik. Y completa: “Este mecanismo evolucionó y está activo en el virus de tipo 2 pero no en el tipo 4. La información, en última instancia, es útil para diseñar racionalmente mejores vacunas tetravalentes”.

Las bases moleculares y los serotipos

Gamarnik y su equipo revelaron una de las estrategias que emplea el dengue para poder burlar la respuesta inmune de las células humanas y, de esta manera, poder infectarlas con eficacia. Como dato adicional, el equipo también consiguió determinar que la vía de defensa viral es distinta de acuerdo a si se trata del serotipo 1, 2, 3 o 4. A partir de estos avances difundidos, es posible, por ejemplo, comenzar a resolver un interrogante clave revelado en la atención clínica de pacientes con la enfermedad: ¿por qué cada tipo viral puede ocasionar manifestaciones clínicas y síntomas diferentes?

Como apuntaba la referenta, este aporte también puede ser útil para diseñar plataformas vacunales capaces para responder a todos los serotipos sin excepción. Una cuenta pendiente que la comunidad científica arrastra desde hace tiempo, si se tiene en cuenta que la exposición previa a cualquiera de los serotipos puede provocar un cuadro más severo si la nueva infección es con uno distinto.

A fines de abril, la Anmat aprobó la vacuna elaborada por la firma japonesa Takeda, conocida como Qdenga. Está destinada a los mayores de cuatro años, con independencia de si cursaron o no la enfermedad. Su composición tiene como base al serotipo 2 y se le agrega material genético de los restantes (1, 3 y 4) con el objetivo de ofrecer una protección integral contra todas las formas de dengue que circulan en el planeta. Si bien se tiene gran expectativa con esta fórmula que podría arribar al país a partir de agosto, hay que ser precavidos: aunque se observó que ofrecía buena respuesta contra los serotipos 1 y 2, no se certificó lo mismo para el 3 y el 4.

Entender las causas moleculares de la interacción persona-dengue es el trabajo que Gamarnik lleva adelante desde hace décadas. La premisa es sencilla: si se puede comprender cómo interactúan a este nivel, luego será más factible la fabricación de vacunas que prevengan la enfermedad. Después de todo, pensar en la ciencia básica desligada de su posible aplicación en el futuro es no comprender la dinámica del campo.

Batalla silenciosa

Cuando el dengue ingresa al organismo y conquista las células, desarrolla todo su programa genético a la perfección con el objetivo de replicarse. El organismo humano, sin embargo, no se queda de brazos cruzados y defiende sus células. Dependiendo de quien se imponga en un primer contacto, se manifestará la enfermedad o no lo hará. En esta publicación realizada desde el Laboratorio de Virología del Instituto Leloir, protagonizada por Gamarnik y Mora González López Ledesma, se detallan las características del ataque del virus que contrarresta el ataque que realiza la célula para defenderse. ¿Y qué hallaron? Que mientras ese procedimiento estaba presente en el dengue tipo 2, no lo estaba en el tipo 4.

El hallazgo sirve de explicación para un fenómeno que hasta el momento no se comprendía. En el diseño de vacunas para dengue, los desarrolladores, habitualmente, observaban que mientras la tecnología para dengue tipo 4 proveía alta inmunidad, no sucedía lo mismo con el tipo 2. En efecto, eso ocurría porque --ahora se sabe con detalle por este trabajo-- el tipo 2 es más exitoso para desactivar las defensas antivirales de la célula.

“El serotipo 2 degrada una proteína celular (ERC1) que cumple muchas funciones en la célula y está involucrada en la producción y secreción de citoquinas proinflamatorias. Nos llamó la atención, precisamente, porque la severidad de la enfermedad causada por dengue está asociada a ello. De manera que la proteína, advertimos, desarrolla funciones antivirales”, detalla Mora González.

Al aportar evidencia científica sobre este fenómeno, en el mediano plazo, será posible a partir de técnicas de ingeniería genética diseñar vacunas que estimulen de una manera más precisa y dirigida la respuesta del organismo. “En los candidatos vacunales que se están desarrollando uno de los serotipos que es más difícil de atenuar es el 2. Por eso pensamos que lo que se podría hacer es introducir mutaciones específicas para poder atenuar y conseguir que el virus replique menos”, observa González.

Este trabajo había sido comenzado antes de 2020 pero debió interrumpirse por la pandemia. A partir de marzo de ese año, el laboratorio de Gamarnik --como tantos otros-- suspendió su línea de trabajo y se abocó a la comprensión de un nuevo virus: el Sars CoV-2. Así fue como en tiempo récord se diseñaron los kits Covidar que se distribuyeron por las instituciones públicas y privadas del país.

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