Argentina venció en el debut del ciclo de Maradona como entrenador 1 a 0 a Escocia, en Glasgow, el 19 de noviembre de 2008, con gol de Maximiliano Rodríguez, y luego superó 2 a 0, con puntos de Jonás Gutiérrez y Lionel Messi, a Francia en Marsella, el 11 de enero de 2009, en sendos partidos amistosos.

El primer compromiso oficial llegó el 28 de marzo, en Buenos Aires frente a Venezuela por las eliminatorias del Mundial de Sudáfrica 2010, equipo al que la Selección le ganó por 4 a 0, con goles de Messi, Carlos Tevez, Rodríguez y Sergio Agüero.

El 1 de abril siguiente, Argentina cayó 6 a 1 con Bolivia en La Paz, también en el marco de la elimiantorias, y le ganó a Panamá, en un amistoso en Santa Fe el 20 de mayo por 3 a 1. Matías Defederico marcó un tanto; los otros dos fueron de Gonzalo Bergessio.

El 6 de junio derrotó 1 a 0, con un gol de Daniel Díaz, a Colombia, en Buenos Aires, y perdió 2 a 0 cuatro días después en Quito con Ecuador, ambos por las eliminatorias.

El 12 de agosto, el seleccionado argentino venció 3 a 2 a Rusia, con tantos de Agüero, Lisandro López y Jesús Dátolo, en un encuentro no oficial que disputó en Moscú. El 5 de septiembre cayó 3 a 1 con Brasil, en Rosario, y cuatro días después perdió 1 a 0 con Paraguay, en Asunción, estos dos juegos por la clasificación a Sudáfrica.

El 30 de septiembre de 2009, Argentina venció 2 a 0 --ambos goles de Palermo-- a Ghana, en Córdoba, en un amistoso, mientras que cerró su participación en las eliminatorias con dos triunfos: 2 a 1 sobre Perú, con goles de Higuaín y Palermo en Buenos Aires, y 1 a 0 a Uruguay, en Montevideo, con tanto de Mario Bolatti.

El 14 de noviembre de ese año, el conjunto dirigido por Maradona cayó 2 a 1 con España, en Madrid, y el 22 de diciembre perdió 4 a 2 con el combinado de Cataluña, en Barcelona, en sendos encuentros amistosos.

Ya en 2010, Argentina derrotó 3 a 2 --goles de José Sosa, Guillermo Burdisso y Franco Jara-- a Costa Rica, en San Juan, el 26 de enero; 2 a 1 --Palermo e Ignacio Canuto-- a Jamaica en Mar del Plata, el 10 de febrero; y 1 a 0 --Higuaín-- a Alemania, el 3 de marzo en Munich, los tres encuentros amistosos.

El 5 de mayo, el seleccionado argentino goleó 4 a 0 --dos tantos de Facundo Bertoglio, uno de Palermo y otro de Sebastián Blanco-- a Haití, en Cutral Có, y 19 días más tarde vapuleó 5 a 0 --dos de Rodríguez, uno de Di María, uno de Tevez y otro de Agüero-- a Canadá, en Buenos Aires. Ambos compromisos no fueron oficiales.

Ya en la Copa del Mundo de Sudáfrica 2010, Argentina transitó la etapa de grupos con tres victorias: derrotó a Nigeria por 1 a 0, con un gol de Gabriel Heinze, el 12 de junio; 4 a 1 --tres de Higuaín y uno en contra de Chu Young Park-- a Corea del Sur, cinco días después; y 2 a 0 --Martín Demichelis y Palermo-- a Grecia.

En los octavos de final, el equipo conducido por Maradona le ganó a México 3 a 1 --dos de Tevez y uno de Higuaín--, el 27 de junio, pero no logró superar los cuartos, ya que perdió 4 a 0 con Alemania, el 3 de julio.