En no pocos textos de farmacología es posible encontrar puntillosas enunciaciones sobre las características que debe poseer un principio activo ideal. Ser específico, no poseer efectos adversos o colaterales, no generar resistencias, no inactivarse por acción de los jugos gástricos y alcanzar máximas concentraciones en los tejidos a los que está dirigido son algunas de las cualidades que se esperan de aquel medicamento. Pero basta leer un poco más para comprender que la medicina también tiene sus utopías y que el producto tan detalladamente descripto no existe, dejando en claro al lector, estudiante o profesional de la salud, que en la práctica deberá lidiar con drogas tan imperfectas como él mismo, criatura humana al fin.

Sin embargo, los cazadores de utopías farmacológicas no se dan por vencidos y entablan periódicamente batallas para lograr el medicamento ideal, la “bala mágica” que sólo actúe en el blanco deseado frente a infecciones, parásitos o tumores, con alta efectividad y sin afectar al resto del organismo, evitando efectos indeseables. Y en esas batallas han contado y cuentan con diferentes aliados. Así como un siglo atrás marcaron el camino los colorantes sintéticos, y más recientemente los anticuerpos monoclonales alimentaron nuevas ilusiones, hoy la nanotecnología promete ser la herramienta para ganar la madre de todas las batallas contra las patologías más refractarias a los tratamientos conocidos.

A LA VIDA HAY QUE DARLE COLOR

Hace poco más de 100 años, la medicina obtuvo un triunfo fenomenal en la lucha contra la sífilis de la mano de Paul Erhlich, un químico y médico nacido en 1854 en Strehlen, ciudad por entonces prusiana y hoy polaca situada en Silesia. Erhlich cursó estudios de medicina en varias universidades –se dice que no fue un estudiante precisamente destacado– y obtuvo su doctorado en la Universidad de Leipzig con una tesis sobre las tinciones de tejidos animales mediante el empleo de colorantes de anilina. Las tinciones en los estudios histológicos no eran novedosas en el siglo XIX, pero Erhlich tuvo la fortuna de experimentar en una época en que crecía constantemente la disponibilidad de colorantes sintéticos, de la mano del desarrollo de la industria química. Algunos colorantes se caracterizaban por tener afinidad selectiva por determinados tejidos celulares, que de esta manera podían ser diferenciados de otros. Si la afinidad permitía la tinción específica de cortes histológicos en el laboratorio y también de tejidos en animales vivos, el mismo principio de selectividad podía aplicarse para atacar a organismos patógenos. Erhlich imaginó compuestos sintéticos muy específicos, que no afectarían a las células y los tejidos sanos del huésped, sino que actuarían directamente sobre el blanco elegido, y los bautizó “balas mágicas”.

A partir de 1899, cuando fue designado director del Nuevo Instituto Real de Terapia Experimental de Frankfurt, Erhlich emprendió numerosos ensayos de tinciones vitales. Las pruebas en serie representaron una novedad metodológica –nacía el screening farmacológico– con resultados variados. Por ejemplo, el colorante Azul de Metileno resultó tener un efecto curativo parcial sobre la malaria. Pero lo mejor estaba por venir: los óxidos de arsénico modificados por síntesis química dieron origen a un compuesto eficaz y selectivo contra la espiroqueta causante de la sífilis. Había nacido el Salvarsan o compuesto 606 (por el número que le correspondía en la serie de pruebas). Con el salvador arsenical llegó el alivio para los sufridos pacientes que eran hasta entonces tratados con tóxicos productos mercuriales. La primera bala mágica era efectiva contra una de las enfermedades más difundidas en el siglo XIX y rompía el conjuro planetario que según un dicho popular entonces se abatía sobre los enfermos de sífilis: “una noche con Venus, una vida con Mercurio”.

Sin embargo, durante buena parte del siglo XX la búsqueda de compuestos altamente específicos no fue tan exitosa como se esperaba. La farmacología fue pródiga en antibióticos y quimioterápicos, pero no tanto en limitar las reacciones adversas que acarrean en su utilización. El problema está en la biodistribución, vale decir, la manera en que estos fármacos circulan, se captan y se eliminan en los tejidos humanos. Si en conflictos bélicos modernos los misiles dirigidos a blancos determinados suelen provocar lo que descaradamente los señores de la guerra llaman “daños colaterales”, algo parecido pasa con los medicamentos, que no sólo pueden atacar al enemigo específico, sino también a células y órganos vitales para el enfermo.

Los avances en biología molecular desde los años ‘70 abrieron otro capítulo en la cruzada por conseguir el fármaco ideal. Cuando un organismo es invadido por un agente externo como virus, bacterias o partículas alergénicas, se pone en marcha –si todo anda bien– un verdadero ejército de defensa que tiene a la producción de anticuerpos contra los antígenos presentes en el invasor como una de sus armas principales. La capacidad de fabricar anticuerpos puros y altamente específicos en forma artificial representó otra etapa de la búsqueda de la ansiada bala mágica, en la que el Premio Nobel César Milstein tuvo mucho que ver. Ciertos tratamientos oncológicos, producción de vacunas y los tests de detección de infecciones tales como el VIH o las ampliamente difundidas pruebas de embarazo caseras se lograron por la producción de estas herramientas farmacológicas muy selectivas y precisas.

ESPERANDO AL DELIVERY

Llegado el siglo XXI, la nanotecnología promete meterse con un amplio abanico de cuestiones. El prefijo nano- (del griego “enano”) equivale a la mil millonésima parte de un metro (10 elevado a la -9 metros), una magnitud difícil de imaginar por más esfuerzo que se haga. Disciplinas como la ingeniería, la bioquímica y la medicina se plantean grandes desafíos en este mundo de tan pequeña escala. En el área del diseño de productos farmacéuticos la nanotecnología reverdece el sueño de lograr una alta selectividad para los fármacos, a partir de una nueva manera de concebir los sistemas terapéuticos. La bala mágica nanofarmacéutica consiste en el diseño de sistemas que permitan la entrega programada de drogas o drug delivery. Diminutos nanoobjetos tienen así la misión de hacer llegar los principios activos de manera selectiva hasta su sitio de acción, a diferencia de las menos elitistas proteínas plasmáticas. De esta manera se ejercería un control témporo-espacial, permitiendo que el fármaco esté en el lugar adecuado –y no en otros lugares– en el momento justo. Nada menos. Las medidas de estos nanoobjetos suelen estar en el orden de los 100 nm y hacen las veces de un transporte puerta a puerta, que localiza la dirección de destino por características propias del receptor, por ejemplo un nanoobjeto pH sensible. A falta de letreros indicadores de calles o numeraciones, la sensibilidad a las condiciones del medio celular o “etiquetas moleculares” propias de cierto tipo de células permitirán la entrega del fármaco de forma selectiva, y ni siquiera habrá que darle propina al repartidor.

PROBLEMAS DE TURISMO

Eso sí: el viaje no será para nada amigable. El sistema de transporte deberá lidiar con las complicaciones de un recorrido que puede incluir barreras mucosas –por ejemplo a nivel nasal u oral– o de la piel –estrato córneo–, un medio interno hostil plagado de feroces ataques enzimáticos o variaciones bruscas de acidez, y la acción de aguerridos mecanismos de defensa del sistema inmunológico. Toda una epopeya para llegar a destino.

Así las cosas, se han diseñado medios de transporte que con tamaños de entre 50 a 200 nm están en condiciones de afrontar semejantes desafíos. Los diseños de contenedores conocidos como dendrímeros son verdaderas estructuras nanométricas ramificadas y de formato tan específico que el fármaco a transportar encaja perfectamente en el contenedor. El diseño del dendrímero permite planificar su tiempo de degradación en el organismo y, con ello, la liberación controlada del fármaco actuando como un dosificador inteligente.

LIPOSOMAS Y MICELAS

Por otra parte, se fabrican contenedores artificiales formados por una doble capa de fosfolípidos conocidos como liposomas, ideales para transportar sustancias solubles en agua. Sus parientes cercanos, las micelas, transportan productos poco afines al agua o lipofílicos. Micelas y liposomas, por su pequeño tamaño, pueden atravesar barreras celulares en aplicaciones tópicas o membranas anatómicas, pero también, jugando con sus propiedades químicas, pueden ser dotadas de una alta selectividad para llevar su contenido a blancos específicos como tumores o nidos de parásitos. Algunos nanomedicamentos ya se encuentran en el mercado farmacéutico, como es el caso del Clorhidrato de Doxorrubicina, que en su forma liposomal es empleado en el tratamiento de cáncer de ovario y sarcoma de Kaposi, en pacientes con sida. También los liposomas prometen grandes progresos en el tratamiento de la leishmaniasis cutánea, una enfermedad producida por un protozoo que tiene como vector a un mosquito.

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En la Argentina, la búsqueda de nanofármacos pone la mira en un viejo conocido: el Tryipanosoma cruzi, parásito causante del Mal de Chagas. En particular se apunta a una de sus morfologías, la de amastigote, en la cual el parásito se aloja en el interior de las células del huésped para su multiplicación, formando nidos. Los nidos de amastigotes se encuentran en células viscerales o musculares, afectando frecuentemente el aparato digestivo y el corazón. El Equipo de Nanomedicina de la Universidad Nacional de Quilmes trabaja para diseñar nanoobjetos sensibles a la acidez, que descarguen específicamente en el citoplasma de la célula infectada el fármaco etanidazol. Este principio activo tiene una toxicidad mucho menor al benznidazol, hasta hoy la única droga aprobada en la Argentina contra el Mal de Chagas. El nanofármaco, aplicable por vía endovenosa, respondería a una acidez específica de la célula infectada por amastigotes, liberando en ese medio la droga. A partir de esta técnica de drug delivery se requerirían cantidades sensiblemente menores de droga para atacar el parásito invasor, dando un golpe colosal a los amastigotes intracardíacos que producen la cardiomiopatía chagásica crónica.

NO TODO ES CHAGAS

Pero no todo es Chagas para la nanomedicina argentina. El mismo grupo de investigación que diseñó los nanoobjetos para atacar al Tryipanosoma cruzi, intenta extender su utilización al tratamiento de enfermedades neurológicas. Los nanofármacos, pequeños y versátiles, podrían atravesar la casi inexpugnable barrera hematoencefálica, llegando a los confines del sistema nervioso central. En otros terrenos, como la medicina veterinaria, el INTA trabaja para dar un salto formidable en la prevención de la queratoconjuntivitis bovina y otras enfermedades de bovinos y porcinos. Se trata de obtener nanofármacos de medicina veterinaria (antígenos encapsulados) para ser administrados por vía oral o nasal y de liberación controlada, más efectivos y precisos que la actual vacuna inyectable.

El INTI tiene en proceso de desarrollo productos para incrementar la adhesividad de los implantes dentales y las prótesis endóseas y articulares (nanoadyuvantes mucoadhesivos).

¿LO PEQUEÑO ES HERMOSO?

No todas son rosas para la nanomedicina. Se trabaja en escalas tan pequeñas que algunas propiedades de los nanomateriales pueden resultar difíciles de predecir. Por ello, se alzan voces de alerta –fundadas o no tanto– acerca de los riesgos que acarrea la escala nano. Basta recordar la alarma que en 2006 corrió por buena parte de Europa frente a las reacciones adversas de unos productos limpiadores de baño, bautizados comercialmente como Magic Nano. Los efectos adversos se advirtieron en su presentación de aerosol y fueron similares a los detectados en otros aerosoles de limpieza que no tenían nada de nanotecnológicos. Además, nunca quedó claro si el limpiador incluía nanopartículas en su composición o si de nano sólo tenían el nombre, sin dudas atractivo en tiempos de frenesí tecnológico.

Lo cierto es que la capacidad que poseen algunos nanomateriales de atravesar barreras celulares podría resultar un arma de doble filo, trasladando sustancias potencialmente tóxicas hacia, por ejemplo, el cerebro.

La alarma causada por el producto Magic Nano puede haber sido infundada, pero puso en el tapete la necesidad de asumir que esta extraordinaria herramienta no sólo presenta beneficios sino también riesgos que deben ser considerados, para que el sueño de la bala mágica no termine, como los misiles en algunas guerras modernas, impactando en el blanco equivocado.