En Argentina, la primera epidemia ocurrió en el año 1605, cuando llegó estragando los cuerpos de tropas españolas arribadas a Buenos Aires. A partir de allí se sucedieron los embates. Por ejemplo, el primer ataque masivo en Córdoba ocurrió en 1719. Y se registra la actuación del doctor Cosme Argerich en la atención a los enfermos durante las epidemias de 1794 y 1796. La vacuna llegó a Buenos Aires en 1805, a bordo de una fragata portuguesa, posiblemente contagiada de brazo en brazo de esclavos negros vacunados en Brasil. Desde aquí –y con el mismo proceso de conservación– se la envió a Lima y Santiago de Chile. En todos las poblaciones la vacuna era vendida e inoculada por los médicos locales, aunque el proceso preventivo solía ser bastante resistido por la población. Según la Organización Panamericana de la Salud, los últimos casos notificados desde Argentina ocurrieron en 1970. El virus también llegó a la literatura, ya que se habla de epidemias y muertes tanto en Una excursión a los indios ranqueles de Lucio Mansilla como en el Martín Fierro, donde el gaucho Cruz muere de viruela en los brazos del protagonista.