Era un segundón de una rama menor de la poderosa casa de Guzmán (cuyo titular era el duque de Medina-Sidonia), por lo que se lo destinó a la carrera eclesiástica. A los catorce años fue enviado a estudiar derecho canónico a la Universidad de Salamanca. Sin embargo, las muertes sucesivas de sus hermanos mayores lo convirtieron en heredero del título, de forma que tuvo que abandonar los estudios para acompañar a su padre, el conde de Olivares, en la corte de Felipe III.

Sus cargos formales en la corte fueron, desde 1622, sumiller de corps y caballerizo mayor, con los que se garantizaba el acceso constante a la persona del rey, tanto dentro de palacio como cuando salía de caza, e incluso con la obligación de dormir en sus aposentos. Desde 1636 también fue camarero mayor. Aparte de otras dignidades y oficios, llegó a ser comendador mayor de la orden de Alcántara, alcaide del Alcázar de Sevilla, gran canciller de Indias, general de la Caballería Española, tesorero general de la Corona de Aragón y teniente general. Tuvo asiento en las Cortes de Castilla.

Luego de varios años como valido, el rey Felipe IV le escribió una carta agradeciéndole “el celo con que le había servido” y desterrándolo a su señorío de Loeches, cerca de Madrid, hasta que luego de ser procesado por la Inquisición fue desterrado a Toro, en Zamora. Allí residió hasta su lenta muerte durante dos años, durante los que su depresión se agravó y desembocó en locura.