Páez Vilaró dedicó su obra pictórica a la cultura de raíz africana que rodea el Carnaval uruguayo, pero además recorrió África pintando murales en coincidencia con el histórico proceso de independencia de aquel continente, durante la segunda mitad del siglo XX. Esa pasión lo encontró a pocos días de su muerte participando de las "Llamadas", como se conoce el desfile de comparsas de origen africano en el Carnaval uruguayo.

En su afán por la experimentación, el artista se dedicó también a la conquista de distintos soportes: la escultura, la cerámica, la música y la escritura. Incluso, en los años 60, Páez Vilaró inició la construcción de Casapueblo, el gigantesco monumento arquitectónico emplazado en el espectacular paisaje marítimo de Punta Ballena -a unos kilómetros de Punta del Este- que funciona como hotel, museo y taller.

"Cuando inventé Casapueblo, era extraordinario: estaba solo. Una soledad maravillosa. Sólo tenía diálogo con algunos pescadores que se aventuraban a vivir en las rocas. Hoy en día no conozco ni a los vecinos. Impresionante lo que ha crecido. Antes, me dolía cuando alguien construía. Pensaba: '¿Cómo lo hacen sin pedirme permiso?'. Me sentía dueño como de 40 hectáreas. Ya no. Pero fui el culpable", aseguró alguna vez.

La vida y la obra del artista están indisolublamente vinculadas a Buenos Aires desde que llegó en su juventud para desempeñarse como aprendiz de cajista de imprenta en Barracas y Avellaneda. Tan estrecho era su vínculo con la Argentina que solía autodefinirse como el "pintor del medio del río".

Su relación con el país tuvo un punto de inflexión en octubre de 1972 cuando su hijo mayor, también llamado Carlos, sufrió un accidente junto a otros jóvenes que volaban hacia Chile para disputar un partido de rugby y el avión que los transportaba cayó en la cordillera de los Andes.

Durante los 72 días que duró la búsqueda de los sobrevivientes el artista tuvo una participación activa en el operativo de rescate: organizó expediciones, reclutó voluntarios, consultó videntes y se internó en la cordillera hasta que se localizaron los restos del avión y los 16 sobrevivientes, entre los que estaba su hijo.

Tras la experiencia, Páez Vilaró escribió una serie de notas a modo de bitácora que fueron editadas bajo el nombre de "Entre mi hijo y yo, la luna". A lo largo de su vida, Páez Vilaró conoció a importantes maestros como Pablo Picasso, Salvador Dalí, Giorgio de Chirico, Jean Cocteau, Jean Cassou, Alexander Calder y Andy Warhol, entre otros.