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Por Agustín Biasotti

Ya nadie se asombra, en épocas de la decodificación del genoma humano, de que tal o cual laboratorio haya obtenido mediante la clonación un cerdo con genes de espinaca para intentar mejorar el perfil lipídico de sus carnes. O una vaca con trozos de ADN humano para lograr una leche con aplicaciones medicinales. El año pasado, en una operación del llamado marketing, la Advanced Cells Technology aseguró a la prensa haber clonado embriones humanos. Y bueno, entonces vale la pena preguntarse en qué quedó aquella fantástica promesa que los científicos nos hicieron bajo el nombre de xenotrasplantes.
El trasplante de células, tejidos y órganos entre dos especies diferentes (de cerdo a humano, por ejemplo), una definición de “xenotrasplante”, nos fue presentado hace un par de décadas vestido con seductoras ropas de salvación. Y no era (no es) para menos: la escasez de órganos y tejidos para trasplante, que es el origen de las trágicas y desesperantes listas de espera, es una realidad a nivel mundial que con el aumento constante de la expectativa de vida y de la población tiende a profundizarse día a día.
Hace poco más de tres años, Futuro publicó un informe que daba cuenta de los experimentales pero aun así avanzados proyectos en torno al uso de células de páncreas de cerdo como potencial cura de la diabetes, y de células hepáticas igualmente porcinas como instrumento de rescate para pacientes en coma hepático (“Aislando la diabetes”, edición del 16 de enero de 1999). Dada la velocidad con que se suceden en estos tiempos los avances ligados a la biotecnología, tres años es mucho tiempo y, sin embargo, los xenotrasplantes todavía están en veremos.
Pero más allá de las expectativas siempre desmedidas en torno a los frutos de la biotecnología, durante estos años ha corrido bastante agua bajo el puente de los xenotrasplantes. ¿Cuáles han sido los avances?, ¿y cuáles los retrocesos?, y sobre todo: ¿dónde están parados hoy los científicos que trabajan en este campo de investigación? El informe de Futuro de esta semana pretende responder algunas de estas respuestas.

De los perros a los provirus
La idea de recurrir a nuestros compañeros de ruta, los animales, para que nos provean ya no de compañía ni de alimento sino de partes corporales “de repuesto” que solucionen muchos de nuestros problemas no es nueva: ya en el siglo XVII un médico tuvo la poco feliz idea de solucionar los padeceres de su paciente, un noble ruso, mediante el injerto de fragmentos del cráneo de un perro (los resultados de tal proceder nos son desconocidos, aunque podemos suponer lo mal que le fue). Los perros, quizá por el cariño que se saben ganar entre los humanos, no figuran hoy en la lista de donantes de órganos que barajan los científicos.
“En los últimos tiempos se ha trabajado en ovejas, vacas y por supuesto monos, pero la alternativa más viable son los cerdos –afirma el doctor Pablo Argibay, director del Centro, del Hospital Italiano y profesor asociado de la Universidad de Oxford–. Los monos serían ideales pero existe miedo por la similitud entre el virus del SIDA (el HIV) y su símil simiano (el SIV)”.
¿Cuáles son las ventajas que, por su parte, brindan los simpáticos y rollizos chanchitos? Estos animales se adaptan sin mayores contratiempos a la vida en cautiverio, son fáciles de alimentar, mantener limpios y decriar, poseen una fisiología bastante similar a la del ser humano y, desde el punto de vista del peso, tienen el rango adecuado para proveer órganos tanto para un bebé como para un hombre adulto.
Pero los cerdos tampoco son perfectos. Ya a mediados de los noventa, investigadores del Instituto de Investigación del Cáncer de los Estados Unidos y del Instituto Nacional de Investigación Médica de Gran Bretaña hicieron sonar la alarma, al publicar en la prestigiosa revista Nature sendos artículos que revelaban el hallazgo en el genoma porcino de microscópicas bombas de tiempo denominadas provirus: resabios de antiguas infecciones virales que quedan atrapadas en los genes, a la espera de un buen momento en el que activarse y hacer de las suyas.
Los dos posibles escenarios que pueden resultar del inadvertido despertar de un provirus en el cuerpo humano que previamente ha recibido un xenotrasplante porcino son aterradores. Escenario uno: los virus porcinos hacen destrozos a la vista de un atónito sistema inmunológico humano que no sabe cómo enfrentar una infección completamente desconocida. Escenario dos: los virus porcinos se mezclan con sus iguales humanos, creando virus que vaya uno a saber qué son capaces de hacer (nada bueno, seguro).

Mitad cerdo, mitad maquina
Ni lerdos ni perezosos, los investigadores en xenotrasplantes plantearon una posible solución que les permitiera seguir adelante sin poner en riesgo de padecer nuevas enfermedades a los humanos: los órganos bioartificiales. Esto es, la combinación de tejidos vivos con materiales biológicamente inertes (polímeros, generalmente) que funcionan como barreras capaces de impedir que posibles virus y provirus animales ingresen en el organismo y que, de yapa, consiguen evitar que las células del sistema inmunológico ataquen los tejidos ajenos injertados.
Allá por 1998, Argibay y sus colegas del Centro de Inmunología, Trasplante y Mediadores Sistémicos (CITIM) del Hospital Italiano tuvieron su bautismo de fuego en el tema al emplear un hígado bioartifical con células hepáticas de cerdo para mantener con vida a una persona que había sufrido un fallo hepático hasta que apareció un hígado (humano) que le fue trasplantado. El artefacto consistía en un hígado de cerdo mantenido vivo artificialmente en una cámara a temperatura fisiológica, que recibía a través de mangueras la sangre del paciente y se la devolvía purificada, libre de toxinas; todo eso mediado por filtros que cumplían la función ya mencionada.
De aquella pionera experiencia a esta parte, la investigación en torno a los xenotrasplantes ha seguido su camino. Actualmente, existen varios grupos en todo el mundo que tienen en las gateras varios hígados y páncreas bioartificiales y de porcino, estos últimos con el objetivo de tratar a pacientes diabéticos. Se estima que dentro de los próximos tres años equipos con sede en Suiza, España y Estados Unidos se embarcarán en diferentes protocolos de investigación clínica para determinar la eficacia real de estos artefactos que ya se utilizan en situaciones de emergencia como la arriba mencionada.

Los transgenicos vienen marchando
Pero más allá del aspecto aplicado de la investigación en xenotrasplantes, lo que realmente ha avanzado en los últimos años es la investigación básica al respecto. “El avance más notorio es la comprensión cada vez más detallada de los fenómenos por los cuales un ser humano rechaza los tejidos de un animal –comenta el doctor Argibay–. Fundamentalmente, se ha aprendido que el rechazo brusco inicial se debe ala presencia de azúcares presentes en las venas y arterias de los cerdos y que no están presentes en los humanos, por lo que desarrollamos anticuerpos contra ellos a poco de nacer.”
“También se ha caído el mito que decía que, como el rechazo protagonizado por los linfocitos (glóbulos blancos) depende del complejo de histocompatibilidad (suerte de huella genética de identidad) humano, sería poco probable que este rechazo se produjera ante el complejo de histocompatibilidad porcino –agrega este especialista–. Esto es erróneo, hoy se sabe que el rechazo linfocitario es aún mayor en los xenotrasplantes que en los trasplantes entre seres humanos.”
Aquí también los científicos han planteado una posible solución al asunto inmunológico. “Independientemente de esta barrera, lo cierto es que la biotecnología, hija siempre apresurada de la biología, ha desarrollado una serie de animales transgénicos con el propósito de evitar el rápido rechazo del órgano animal por parte del sistema inmunológico”, dice el doctor Argibay. Animal transgénico o modificados genéticamente son todos aquellos a los que se les han insertado genes ajenos a la especie o que se les han anulado (“knockeado”, en la jerga biotecnológica) genes propios de la especie.

Mundo de quimeras
La quimera, según la mitología griega, era un ser con cabeza de león, torso de cabra y parte posterior de dragón o serpiente, que vomitaba fuego incesantemente hasta que el héroe Belerofonte consiguió matarla.
En lo que hace a los xenotrasplantes, la quimera toma una forma más prosaica: la modificación genética de los cerdos adopta dos modelos, uno, la incorporación al genoma porcino de genes humanos que brinden cierta protección al tejido animal ante los embates del sistema inmunológico humano; dos, la anulación de aquellos genes porcinos que poseen las instrucciones para la formación de los azúcares que se encuentran en la superficie de los vasos sanguíneos y que atraen sobre el tejido a los feroces centinelas del organismo humano.
Pero no todo es tan fácil como parece y los animales transgénicos tampoco son la panacea para el problema de los trasplantes. “La biotecnología ha creado sus propias quimeras –opina el doctor Argibay–. No los animales transgénicos que existen en el mundo material, la quimera biotecnológica pertenece al reino de las quimeras; la idea de quimera es tan simple, bella y reduccionista, como fantástica e ideal: sacarle al donante lo que lo presenta como porcino ante el sistema inmunológico humano, o simplemente camuflar al cerdo poniéndole algo de humano.”
“Por el momento, sabemos que el rápido rechazo que el sistema inmunológico produce sobre los órganos de cerdo es bastante más complejo que la simple presentación de azúcares en las venas y arterias porcinas -argumenta–. La compleja red biológica que se pone en marcha frente a un órgano porcino va desde la presencia de anticuerpos hasta la acumulación de células especializadas de defensa que rápidamente reconocen al órgano como extraño, pasando por la cantidad de señales químicas inmensamente mayor que la que se desata ante la presencia de un órgano trasplantado de la misma especie.”
Por otro lado, tocar con la varita mágica de la biotecnología al genoma porcino para hacer desaparecer aquellos genes molestos a los fines del trasplante no es algo exento de efectos secundarios ni de complicaciones. Se sabe, por caso, que los ratones a los que se les anulan los genes que codifican los azúcares presentes en la superficie de venas y arterias desarrollan en forma prematura cataratas. También existen evidencias provenientes de humanos en los que existe alguna alteración genéticacongénita como la que se quiere recrear, modificación genética mediante, en los cerdos para trasplante.
“Durante 2001, tuve la oportunidad de estudiar en la Universidad de Oxford a pacientes que presentaban mutaciones específicas en un solo gen que posee las instrucciones para la producción de un azúcar –cuenta Argibay–. Algunos presentaban alteraciones groseras en su sistema nervioso y en órganos como el hígado; otros en apariencia normal desarrollaban a lo largo de la vida diferentes anomalías. ¿Podrán los órganos de animales modificados genéticamente de esa manera cumplir adecuadamente su función una vez trasplantados al ser humano?”

Un poco de cautela, por favor
La única respuesta que podemos arriesgar en el estado actual del conocimiento es: no va a ser tan fácil. Además, siempre está latente el peligro de que las células de los animales modificados genéticamente no se comporten como la ciencia quiere: “Recientemente fuimos capaces en nuestro laboratorio de modificar genéticamente células de mono con el objetivo de evadir el sistema inmunológico humano –apunta este especialista–. Las células en modelos experimentales lograron la evasión por un período considerable; sin embargo, su comportamiento en cultivo no fue completamente normal”.
¿No fue completamente normal? “Las células crecían anormalmente en forma desordenada y con tendencia a adherirse entre ellas en forma aberrante”, responde Argibay, quien luego se pregunta: ¿no estaremos colaborando a la emergencia de nuevas enfermedades? “En fin, el problema es que la biotecnología corre a kilómetros por hora y la biología que debería darle sustento corre a metros por hora. Y esto hace difícil predecir éxitos, fracasos o catástrofes.”
Por eso, “creo que hay que ser cautos a la hora del desmedido optimismo en las manipulaciones genéticas para obtener donantes no humanos –afirma-. Hay que ser conscientes de que el problema es que la eliminación de un gen o el agregado de otro en procesos tan diseminados por el organismo como la transferencia de azúcares puede traer consecuencias no esperadas para diversos órganos entre los que se podría contar justamente el que queremos usar para el trasplante”.
Hay que seguir investigando en torno a los xenotrasplantes, concluye Argibay, claro que con extrema cautela.