Al frente de Velvet Underground, que creó junto al músico galés John Cale en 1964, Reed creó todo un estilo de época con sus canciones caracterizadas por una inusual mezcla que relataba la vida bohemia del Nueva York de la década de 1960 y 1970, con letras llenas de lirismo y crudeza.

Su álbum de debut de 1967, con portada del artista Andy Warhol, se convirtió en una de las obras de referencia de la música popular. Luego, ya como solista, editó obras como "Transformer" (1972), "Berlin" (1973), "Metal Machine Music" (1975) o "New York" (1989), que también recibieron el aplauso de la crítica.

Autor de clásicos como "Sweet Jane", "A perfect day", "Walk on the wilde side" y "Heroin" estaba casado con la también música y artista Laurie Anderson, con quien residía en Nueva York.

Amante de la meditación, Reed publicó en 2007 un disco de música ambiental llamado "Hudson River Wind Meditations" y su último trabajo fue "Lulu", de 2011, una colaboración con la banda de heavy metal Metallica.