Un grupo de investigadores del Conicet logró establecer –en animales de laboratorio– fundamentos biológicos para conductas como la adicción a la cocaína o el comer compulsivamente. Como paso previo obtuvieron, por ingeniería genética, una cepa de ratones cuyo sistema nervioso no puede controlar la elaboración de dopamina, sustancia neurotransmisora que interviene en los circuitos de motivación y satisfacción. Es la primera vez en el mundo que se desarrollan ratones con esta mutación, y la primera vez en la Argentina que se modifican animales de laboratorio por manipulación genética. Ya con sus ratoncitos inventados, los científicos los sometieron a experimentos: cuando les inyectaron cocaína, verificaron que les “pegaba” mucho más que a los ratones convencionales; cuando los obligaron a apretar una palanca para recibir alimento, encontraron que la apretaban –y comían– mucho más que los ratones comunes; caían fácilmente en compulsiones, aunque también podían ser muy perseverantes. Estos hallazgos no pueden traspolarse directamente a los humanos, pero podrían servir para entender enfermedades como el mal de Parkinson, la esquizofrenia y los aspectos biológicos de las conductas adictivas.

La investigación fue desarrollada por un equipo dirigido por Marcelo Rubinstein, del Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular (Ingebi), del Conicet; lo integran también Estefanía Bello, Yolanda Mateo, Diego Gelman, Daniela Noaín, Jung Shin, Malcolm Low, Verónica Alvarez y David Lovinger. Apareció ayer en la prestigiosa revista Nature Neuroscience.

Para entenderlo, se puede empezar por una palabra: motivación. “A diferencia de las plantas, que no necesitan salir a buscar comida o pareja, los animales, para vivir y reproducirse, tienen que actuar, y para eso necesitan estar motivados –explica Rubinstein–. Si un animal no tiene suficiente motivación, morirá; si su motivación es excesiva, si no tiene capacidad de posponer, se expondrá a demasiados peligros y también morirá. En los animales, la intensidad de la motivación se vincula con la cantidad de dopamina, uno de los neurotransmisores mediante los cuales las neuronas transmiten sus mensajes.”

Hace 40 años, un grupo de investigadores del Instituto de Investigaciones Farmacológicas (Ininfa) del Conicet liderado por Francisco Stefano (quien fue maestro de Rubinstein) descubrió que en las neuronas existen autorreceptores de dopamina. Estos actúan, digamos, como el termostato de una estufa: cuando la cantidad de dopamina sube demasiado, la hacen bajar, para que el sistema no se “recaliente”; cuando baja demasiado, propicia que suba, para que la motivación no se “enfríe”. Investigaciones internacionales confirmaron el hallazgo de aquellos argentinos y mostraron que los autorreceptores se encuentran en todo tipo de neuronas. El problema era cómo estudiarlos. Porque no existen drogas que puedan bloquear estos autorreceptores sin bloquear todo el sistema.

Para lograrlo, hubo que inventar un ratón. El grupo de Rubinstein manipuló células embrionarias hasta obtener una cepa de ratones que carece de autorreceptores de dopamina. Es la primera vez en la Argentina que se desarrolla un linaje de ratones por manipulación genética, y es el primero en el mundo que carece de aquel mecanismo de autorregulación. Obtenidos estos raros ratones, se podía ver en qué su conducta difería de la de los ratones normales.

Ratón merquero

Un experimento consistió en inyectarles cocaína: “Los ratones sin autorreceptores de dopamina son supersensibles a los efectos placenteros y euforizantes de la cocaína, lo cual indica que la dopamina liberada es directamente proporcional al valor hedónico de la droga de abuso”. Dicho de otro modo: un ratón que tenga alterados sus autorreceptores de dopamina puede fácilmente transformarse en cocainómano. ¿Sucederá lo mismo con una persona? No hay que olvidar que “estos ratones son todos gemelos y se desarrollaron en el mismo ambiente; en estos experimentos no inciden las variables ambientales que sí actúan en el ser humano”, advirtió Rubinstein.

Otro experimento consistió en hacer que los ratones trabajaran para vivir. Para autoadministrarse comida, deben operar una palanca: al oprimirla, reciben una bolita de alimento balanceado. Se puede establecer cuánto están dispuestos a trabajar para obtener la misma cantidad de alimento: “Nuestros animales modificados, como su mecanismo para controlar la dopamina estaba anulado, trabajaban más: su capacidad de persistencia se había tornado mayor”.

Esta aptitud de los ratones para persistir en una actividad hasta lograr resultados puede considerarse un valor positivo, pero tiene su contrapartida patológica: “También desarrollaron conductas compulsivas, al punto de obtener e ingerir muchas más porciones de alimento que las necesarias para sus requerimientos energéticos diarios”. Es decir, ese desbalance en la administración de la dopamina los condujo a las conductas típicas de la obesidad.

“Estos ratones son hiperactivos, hiperlocomotores, ya que cuanta mayor dopamina, mayor movilidad –comentó el investigador–; lo opuesto a esta situación es la enfermedad de Parkinson, en la que, como las neuronas productoras de dopamina van muriendo, la movilidad es cada vez menor.” También la esquizofrenia podría vincularse con una hiperestimulación del sistema que produce la dopamina.

Rubinstein destacó que “éste es el primer trabajo en el mundo donde se logra estudiar la función de un autorreceptor in vivo”. Y los resultados podrían valer no sólo para la dopamina: “Todos los sistemas de neurotransmisión tienen autorreceptores. Así, los hay para regular la concentración de otro neurotransmisor, la serotonina, sobre el cual actúan por ejemplo los medicamentos antidepresivos. Investigaciones del orden de la que hicimos permitirían reevaluar distintos sistemas neurológicos”. De todos modos, “nuestro descubrimiento no apunta a una droga de aplicación inmediata: lo que devela es un mecanismo muy importante que permitirá examinar más de cerca enfermedades de gran incidencia y entender mejor por qué determinados fármacos pueden actuar”.