El Premio Nobel de Química de este año fue para el trabajo de identificación de un receptor celular, es decir, un mecanismo de la célula para comunicarse con el exterior de su membrana, que tiene la cualidad de ser fundamental para la incorporación de la mayor parte de los medicamentos. Por el mapeo de este mecanismo, basado en la familia de “receptores unidos a proteínas G” (en inglés, G-protein-coupled receptors), Robert Lefkowitz y Brian Kobilka recibieron ayer el devaluado pero todavía importante premio, reducido este año tras la crisis al monto de 8 millones de coronas suecas (un poquito más que un millón de dólares). Estos receptores son la puerta de entrada a las células para una gran cantidad de hormonas y neurotransmisores y regulan casi todos los procesos fisiológicos conocidos.

Entre las funciones de estos receptores está la de captar la adrenalina. Y más o menos por ahí empieza esta historia. Los efectos que la adrenalina tiene sobre el cuerpo fueron objeto de estudio de la ciencia desde el siglo XIX, cuando los investigadores descubrieron que frente a una situación de peligro, la adrenalina acelera el pulso, incrementa la presión sanguínea y relaja las pupilas. Sin embargo, la suposición era que tenía que tratarse de una reacción ligada al sistema nervioso. Y así fue como trabajaron sobre el sistema nervioso de los animales sin encontrar el camino de la adrenalina. Todo indicaba que la adrenalina era administrada por fuera de las células, pero su presencia producía un cambio en el metabolismo al interior de las células que era posible medir. Algo en las paredes celulares debía funcionar como receptor de sustancias químicas y las mantenía a aquellas conectadas con el medio ambiente del resto de las células.

El misterio se mantuvo varias décadas, sobre todo por una razón. Y es que los receptores no son fáciles de encontrar, son relativamente pocos en cada célula y están bastante escondidos y encapsulados en el interior de la pared celular. Incluso Raymond Ahlquist, el científico que en la década del ’40 discriminó entre los receptores alfa y los receptores beta de adrenalina –y dio paso al desarrollo de los bloqueadores beta como medicamentos para el corazón–, no estaba del todo seguro de que los receptores existieran y llegó a pensar que se trataba de un concepto abstracto para explicar las respuestas celulares observadas.

Y aquí viene uno de los premios Nobel del día de ayer, Robert Lefkowitz. A mediados de los ’60, Lefkowitz se propuso unir yodo radiactivo a una hormona, y cuando ésta se pegara a la pared celular, la radiación del yodo daría una pista de dónde buscar el receptor. Al principio, comenzó trabajando con una hormona que estimula la producción de adrenalina en la glándula suprarrenal, pero no dio mayores resultados. Su antiguo deseo de ser cardiólogo lo llevó a trabajar con enfermedades del corazón y comenzó a focalizarse en los receptores de adrenalina, usando nuevamente sustancias marcadas radiactivamente. Finalmente, después de afinar sus métodos, logró extraer una serie de receptores del tejido biológico. Será el turno, entonces, del otro laureado.

En los ’80, Brian Kobilka, joven doctor, comenzó a trabajar para el grupo de investigación de Lefkowitz para intentar encontrar el gen con el código de los receptores beta, es decir, a partir del cual los aminoácidos crean la proteína que funciona como receptor. Meterse con el genoma en los ochenta, y previo al Proyecto Genoma Humano, no era cosa sencilla. Pero Kobilka tuvo algunas ideas bastante buenas. Comenzó por analizar el código del receptor y descubrió que éste consistía en siete largas y grasosas cuerdas espirales o hélices, lo cual daba la pauta de que el receptor probablemente se enrollara ida y vuelta alrededor de la pared celular unas siete veces. Las mismas características –siete cuerdas, la forma de espiral– estaban presentes en otro receptor que había sido descubierto en un lugar totalmente diferente del cuerpo: el receptor rhodopsin de luz en la retina del ojo.

Para Lefkowitz, éste fue un “momento eureka” en el que entendió que los dos receptores, el de adrenalina y el de rhodopsin, interactúan con las proteínas G en el interior de la célula. Las proteínas G son activadas por una señal del receptor y disparan una cadena de reacciones que altera el metabolismo de la célula. Otros 30 receptores del cuerpo funcionan con la proteína G y dan una familia de receptores. Desde entonces, Lefkowitz, Kobilka y su equipo se han encargado de describir de manera detallada cómo trabajan y cómo son regulados en el nivel molecular estos receptores.

El año pasado, Kobilka dio un último paso en la línea de investigación después de haber logrado aislar el gen que bien puede ser tomado con un broche de cierre. Con su equipo de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, Kobilka logró crear una imagen del receptor mediante el método de cristalografía y rayos X. Y aunque la cristalografía no es una técnica novedosa y tiene ya su historia, la mayoría de las proteínas son solubles en agua, lo cual facilita el proceso de cristalización, mientras que el receptor y sus cadenas grasosas dificultaron el proceso. Después de varios años de trabajo, Kobilka logró obtener una imagen del receptor en el mismísimo momento en que transfería una señal desde una hormona al interior de la célula en conexión con la proteína G.

El mapeo del genoma humano reveló que hay casi mil genes que codifican receptores unidos a proteína G, la mayoría ligados a la recepción de olores en el sistema olfativo, un tercio relacionado con recepción de hormonas y sustancias que transmiten señales como la dopamina y serotonina, y algunos en relación con la captura de la luz cuando choca contra el ojo, la lengua y los sabores.